И.В.Волчек, кандидат медицинских наук
ООО «Терра Медика»,
Санкт-Петербург, Россия

Основную роль в регуляция пролиферации и дифференцировки стволовых кроветворных клеток играют стромальные клетки костного мозга (фибробласты, эндотелиальные клетки, остеобласты, адипоциты), моноциты — макрофаги и лимфоциты. Регуляция осуществляется посредством продукции цитокинов: гемопоэтических факторов роста — гранулоцитарно-макрофагального (ГМ-КСФ), гранулоцитарного (Г-КСФ) и макрофагального (М-КСФ) колониестимулирующих факторов и интерлейкинов (ИЛ), среди которых наиболее важное значение имеют ИЛ-1 и ИЛ-6. При острых инфекционных заболеваниях бактериальные и вирусные продукты активируют моноциты, которые секретируют ИЛ-1, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-a), ГМ-КСФ, Г-КСФ и М-КСФ. ИЛ-1, помимо антигенной стимуляции специфических рецепторов, активирует секрецию ГМ-КСФ и ИЛ-3 в Т-лимфоцитах. ИЛ-1 и ФНО-a стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки стромального микроокружения костного мозга к увеличению секреции ими ИЛ-6 и ГМ-КСФ [1].

Один из ключевых механизмов патогенеза лейкопений — поражение моноцитов и лимфоцитов крови и костного мозга вирусами (вирусы герпеса, аденовирусы, иные респираторные вирусы, цитомегаловирус и др.). Нарушения функциональной активности и вирусное поражение мононуклеаров выявлены при вирусных заболеваниях (острые и хронические вирусные гепатиты), при неблаго-приятном течении острых заболеваний, традиционно считающихся бактериальными (сепсисе, абсцессе и гангрене легкого, затяжных пневмониях), а также при хронических воспалительных заболеваниях [2]. Вирусное поражение мононуклеаров крови и костного мозга приводит к нарушениям выработки ими цитокинов, стимулирующих пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток.

Антибиотики и противовирусные химиопрепараты (ремантадин и др.), использующиеся при лечении инфекционных заболеваний, подавляют в еще большей степени противовирусную резистентность мононуклеаров и фагоцитарную активность моноцитов, способствуют персистированию вирусов и других внутриклеточных паразитов (хламидии, микоплазмы, риккетсии, Helicobacter pylori и др.) [2–3] и усугубляют дефицит цитокинов, стимулирующих лейкопоэз.

Нами установлено [4], что в 70–80% случаев препараты рекомбинантных интерферонов (ИФН) в стандартных для лечения инфекционных заболеваний дозах (3–5 млн МЕ) отрицательно влияют на интегральный показатель неспецифической резистентности организма — состояние тиолдисульфидного равновесия клеток крови, что и может являться одной из причин развития лейкопений и других побочных эффектов.

Профилактика и лечение. С целью профилактики лейкопений у больных с инфекционными заболеваниями необходимо исключить необоснованное применения антибиотиков и противовирусных лекарственных средств. Терапию ИФН следует проводить только на основании изучения индивидуальной чувствительности больного к данному препарату [4]. По нашим данным, почти 50% больных вирусными гепатитами ИФН не показан (целесообразно подобрать другой препарат), а остальным терапия ИФН должна выполняться в индивидуальной биологически активной дозе (в наших исследованиях наиболее часто она составляла 1–2 млн МЕ). Известно, что низкие дозы ИФН не только не подавляют, но и обладают стимулирующим влиянием на грануломоноцитопоэз, особенно при его угнетении (Filyov L.V., et al., 1990).

При проведении антибактериального и противовирусного лечения химиопрепаратами в прогностически неблагоприятных случаях, при затяжном и рецидивирующем течениях острых инфекционных заболеваний, наличии осложнений и при хронических инфекциях даже в отсутствие лейкопении (не дожидаясь ее развития) необходимо проводить индивидуальную биологически активную терапию, направленную на коррекцию неспецифической резистентности организма (SH/SS соотношения крови), противовирусной резистентности мононуклеаров и фагоцитарной активности моноцитов [3–4].

В настоящее время в России зарегистрированы и имеются в продаже рекомбинантные импортные препараты Г-КСФ и ГМ-КСФ, которые наряду со стимуляцией гранулопоэза (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и моноцитопоэза (ГМ-КСФ) обладают иммуномодулирующими свойствами. Г-КСФ показал свою эффективность при профилактике и лечении гнойно-септических инфекций в хирургии, в том числе в онкохирургии, а также при лечении больных с рефрактерными хроническими инфекциями [5]. Филграстим (рекомбинантный Г-КСФ) назначается в дозах 1–5 мкг/кг массы тела в течение 7 дней внутривенно. Высокая стоимость препаратов КСФ существенно ограничивает их широкое применение.

Отечественный препарат Беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1b) обладает большим спектром стимулирующего влияния на гемопоэз, так как действует опо-средованно, индуцирует выработку нескольких эндогенных КСФ и синергично с ними усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения на разных стадиях созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток. Поэтому его применение приводит к повышению количества не только гранулоцитов, но и лимфоцитов и тромбоцитов. ИЛ-1b также обладает иммуномодулирующей активностью. Беталейкин назначается в разовых дозах 15–20 нг/кг массы тела на 500 мл изотонического 0,9% р-ра в течение 5 дней внутривенно капельно. Препарат высокоэффективен при гнойно-септических заболеваниях в хирургической практике, причем имеются данные о возможности его местного применения [6].

Заслуживает внимания еще один отечественный стимулятор лейкопоэза — препарат синтетического происхождения, относящийся к классу полиоксиариленов, олифен, зарегистрированный как антигипоксант. Установлено его регулирующее влияние на колониеобразующую способность грануломоноцитарных, эритроидных и фибробластных клеток-предшественников. Олифен обладает прямым стимулирующим действием на гемопоэтические клетки и опосредованным — через кроветворное микроокружение [7]. Олифен — эффективный стимулятор противовирусной резистентности мононуклеаров и фагоцитарной активности моноцитов при лечении многих инфекционных заболеваний: острых пневмоний, гнойно-септических заболеваний, острых и хронических гепатитов, хронических инфекций ЛОР-органов [3]. Олифен используется в разовых дозах 140–280 мг (2–4 мл 7% р-ра) на 500 мл физиологического р-ра внутривенно или в таблетках по 0,5–1 г (1–2 таблетки) 3–4 раза в день в течение 2–3 нед. Преимущество олифена — наличие таблетированной формы препарата.

В течение многих десятилетий в комплексном лечении пациентов с инфекционными заболеваниями (ангиной на фоне агранулоцитоза, дизентерией, брюшным тифом, бруцеллезом, пневмонией, вирусными гепатитами) в качестве стимуляторов лейкопоэза и неспецифической резистентности используют пиримидиновые производные (метилурацил, пентоксил и др.) с принципиально иным механизмом действия. Пиримидины входят в состав нуклеиновых кислот, важнейшей биологической функцией которых является участие в биосинтезе белка. В результате — стимулируются пролиферативные процессы, в том числе лейкопоэз и эритропоэз. Активируя клеточную регенерацию, пиримидиновые производные ускоряют заживление ран, репаративные процессы в различных внутренних органах (Шувалова Е.П., 1982).

Метилурацил принимают по 0,5 г в таблетках 4 раза в день. Преимущества метилурацила и других препаратов пиримидинового ряда — в удобных формах применения (таблетки, свечи), в возможности местного использования (мазь) и в очень низкой стоимости препаратов.

В настоящее время рассмотренные препараты применяются как стимуляторы лейкопоэза с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений у онкологических и гематологических больных на фоне и после проведения лучевой терапии и химиотерапии [1, 7–8]. Однако представляется очень рискованным использование стимуляторов лейкопоэза при любых формах миелопролиферативных заболеваний: острые нелимфобластные лейкозы, хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз в связи с возможной стимуляцией патологического клона клеток [1, 7].

В заключение хочется обратить внимание на необходимость индивидуального подхода к лечению лейкопений при инфекционных заболеваниях. Нами разработана методика, позволяющая индивидуализировать терапию стимуляторами лейкопоэза на основании изучения чувствительности конкретного больного к препарату и разным его дозам in vitro (приоритетный N 99108889/14 от 27.04.99 г., положительное решение от 08.02.2000 г. [4]), использование которой позволяет не только повысить эффективность лечения, но и зачастую на порядок снизить его стоимость, что особенно важно при дорогостоящей терапии препаратами цитокинового ряда.

Литература

Шиффман ФДж. Патофизиология крови. М, СПб, 2000. 250 сс.
Волчек ИВ. Значение определения неспецифической клеточной противовирусной резистентности в клинической практике. Terra Medica 1997; 1: 7–14.
Волчек ИВ. Новые подходы к терапии бактериальных и вирусных инфекций.Terra Medica nova 1998; 4: 11–5.
Волчек ИВ, Сологуб ТВ, Белозерова ЛА и соавт. Возможности индивидуальной биологически активной терапии вирусных гепатитов. Terra Medica nova 1999; (3): 14–8.
Серебряная НБ, Жибурт ЕБ. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов в хирургической практике. Terra Medica nova 1998; (3): 14–6.
Симбирцев АС, Кетлинский СА, Гершанович МЛ. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина-1b человека. Terra Medica nova 2000; (1): 3–6.
Волчек ИВ, Мазуров ВИ, Перекатова ТН. Иммуногематологические эффекты олифена и возможности его использования в терапии острых лейкозов. Всеросс научно-практ конф «Олифен — результаты экспериментальных исследований и клинического применения в практике здравоохранения», СПб, 2000 (в печати).
Гершанович МЛ, Филатова ЛВ, Кетлинский СА и соавт. (рекомбинантный интерлейкин-1b человека) в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей. Вопр онкол 1998; 44 (2): 181–6.